Kapitel: Klinisk användning av blodprodukter

Avsnitt: Transfusionskomplikationer
Författare: Linda Bodecker Zingmark, Jens Kjeldsen-Kragh, Norbert Lubenow, Agneta Wikman

1. Introduktion

Transfusionsreaktioner är en viktig faktor i risk/nytta avvägningen inför transfusion. Trots kontinuerligt arbete för att optimera säkerheten kring blodtransfusioner finns fortfarande risker med behandlingen [1]. En stor internationell sammanställning av biverkningar anger en incidens av transfusionsreaktioner till 77,5/100 000, 25% av dessa är allvarliga. Frekvensen av transfusionsassocierade dödsfall var 0,26/100 000 [2]. Storbritanniens hemovigilansrapport (Annual SHOT (Serious Hazards of Transfusion)-report) 2019) dokumenterar 17 transfusionsassocierade dödsfall (0,74 per 100 000 komponenter) och 129 fall (5,59 per 100 000 komponenter) av allvarlig morbiditet i samband med transfusion [3].  Sveriges hemovigilanssystem ”Blodövervakning i Sverige” (BIS) anger antal allvarliga händelser/biverkningar vid blodtransfusion som inträffade i 2019 till 14,6/100 000 transfunderade komponenter. Vid respektive avsnitt anges antalet av BIS-rapporterade allvarliga biverkningar för 2019, samt SHOT-rapportens allvarliga biverkningar i motsvarande kategori.

Allvarliga transfusionsreaktioner ska enligt Socialstyrelsens föreskrifter rapporteras till IVO [4] (se också handbokskapitlet Hemovigilans). Alla transfusionsreaktioner skall rapporteras till den transfusionsmedicinska enhet som lämnat ut blodkomponenten. Uppgifter om incidens varierar stort internationellt beroende på olika system för dokumentation av biverkningar, samt sannolikt pga både underdiagnostik och underrapportering [3,5].

Syftet med kapitlet är att ge en överblick över oönskade effekter av transfusion med blodkomponenter [6-8], samt att ge rekommendationer om handläggning och dokumentation för att harmonisera rutinerna i Sverige. För rapportering och klassificering av transfusionskomplikationer hänvisas till ”Blodövervakning i Sverige” (BIS) , det Svenska hemovigilanssystemet [9].

2. Icke infektiösa biverkningar

2.1 Akuta transfusionsreaktioner

Akuta transfusionsreaktioner (ATR) observeras inom 24 timmar efter en transfusion. Akuta transfusionsreaktioner varierar i allvarlighetsgrad från mild till allvarlig.

Differentialdiagnosen vid livshotande svåra akuta transfusionsreaktioner inkluderar transfusionsöverförd infektion med bakterier, akuta hemolytiska reaktioner (vanligtvis pga ABO-inkompatibel transfusion av erytrocyter), anafylaxi, TRALI (Transfusion-Related Acute Lung Injury) och TACO (Transfusion-Associated Circulatory Overload).

2.1.1 Akuta hemolytiska reaktioner

De mest allvarliga hemolytiska reaktionerna [10] beror på transfusion av ABO-inkompatibla erytrocyter. Patientens anti-A och/eller anti-B kan orsaka akut intravasal hemolys (major inkompatibilitet) med frisättning av fritt hemoglobin och inflammatoriska cytokiner. Chock, akut njursvikt samt disseminerad intravaskulär koagulation kan uppstå.

ABO-inkompatibla transfusioner av erytrocyter inträffar några gånger årligen. Orsaken till detta är ofta provtagningsfel eller bristande provmärkning inför transfusion, fel vid hämtning av komponenter från blodkylen och bristfällig kontroll av komponent- eller patientidentitet vid transfusion. Om erytrocyter transfunderas till fel patient är risken för ABO-inkompatibilitet ca 37 %. Intensivvård eller dialys krävs vid upp till 30 % av inkompatibla transfusioner, i 5-10 % av fallen orsakar feltransfusionen ett dödligt utfall.

Kliniska symptom är plötslig sjukdomskänsla, buk och ländryggssmärta samt rodnad. I nedsövda eller medvetslösa patienter kan takykardi, blodtrycksfall eller blödning, t ex vid insticksställen, och rödfärgad urin pga hemoglobinuri vara första tecknen på inkompatibel transfusion.

Akuta hemolytiska reaktioner kan också inträffa som följd av anti-A och/eller anti-B i blodprodukter som transfunderas (minor inkompatibilitet), till exempel vid transfusion av trombocytkoncentrat och/eller plasma, men allvarliga reaktioner är ovanligt. Trombocyter förvaras vanligen i näringslösning för trombocyter med cirka 30% plasma. Trombocytaferesgivare av blodgrupp O titreras ofta för anti-A/-B och delas upp i låg eller hög titer.

Patienthantering vid misstanke på akut hemolytisk reaktion inkluderar

- avbryt transfusionen omedelbart

- upprätthåll venös infart

- tillkalla patientansvarig läkare omedelbart

- kontrollera patientens och blodenhetens identitet

- informera och rådgör med transfusionsmedicinska enheten som lämnat ut komponenten

- snabb insats av intensivvård om nödvändigt

- ev. plasmabyte/blodbyte

Antal rapporterade fall i BIS 2019: 4 (0,85/100 000). Antal rapporterade fall i SHOT: 22 (0,95/100 000) [3].

2.1.2 Transfusion av blodkomponenter kontaminerade med bakterier

Blodkomponenter kan vara kontaminerade med bakterier, oftast härstammande från blodgivarens hud vid punktion under blodtappning. Bakterierna kan föröka sig under lagring och leda till toxiska eller septiska reaktioner vid transfusion.

Denna sällsynta komplikation sker oftare i samband med transfusion av trombocytenheter, som lagras vid 20-24ºC. Patogenreduktion av trombocyter minskar risken för växt av bakterier i trombocytenheter betydligt [11]. En annan strategi är att göra odling på varje trombocytkoncentrat för att upptäcka kontamination. Kontamination av komponenter med bakterier kan vara fatala. Snabbt omhändertagande vid symtom är nödvändigt.

Typiska symptom är feber (vanligtvis >2ºC temperaturstegring), hypotension samt snabb utveckling av chock och sänkt medvetande.

Utredning och svarsrutiner: vid misstanke om blodkomponenter kontaminerade med bakterier utförs bakterieodling på blodkomponenten, parallellt utförs blododling på patienten. Vid positiva resultat skall läkaren på transfusionsmedicin omedelbart ta kontakt med behandlande läkare. Det kan vara nödvändigt att göra uppföljning av patienter som har fått komponenter från samma tappningstillfälle och lägga undan/utreda eventuella kvarvarande komponenter.

Antal rapporterade fall i BIS 2019: 1 (0,21/100 000). Antal rapporterade fall i SHOT: 0 [3].

2.1.3 Allvarliga allergiska och anafylaktiska reaktioner

Chock eller allvarlig hypotension associerat med bronchospasm, larynxödem eller svullnad av ansikte, slemhinnor (angiödem) och extremiteter kan vara tecken på anafylaxi som är en akut livshotande komplikation. Andra hudsymptom är rodnad och urtikaria, vilket också förekommer i mindre allvarliga allergiska reaktioner. Allvarliga allergiska och anafylaktiska reaktioner kan orsakas av alla blodkomponenter men ses oftast i samband med transfusion av plasma eller trombocyter.

Initial behandling av anafylaxi är adrenalin och därefter vid behov även steroider och antihistaminer.

Mätning av tryptas kan vara av värde för att verifiera allergisk reaktion, den initiala behandlingen grundar sig dock på den kliniska bedömningen.

Antal rapporterade fall i BIS 2019: 21 (4,45/100 000). Antal rapporterade fall i SHOT (severe allergic and mixed febrile/allergic): 52 (2,25/100 000), utöver dessa allvarliga biverkningar fanns 87 rapporter av måttliga reaktioner (3,77/100 000) i SHOT [3].

2.1.4 Allvarliga allergiska reaktioner associerade med IgA brist

Ett fåtal patienter med IgA-brist och anti-IgA antikroppar kan utveckla allvarliga allergiska reaktioner i samband med blodtransfusion.

Vid sjukdomar med generellt låga antikroppsnivåer som t.ex. common variable immunodeficiency eller lymfoproliferativ sjukdom, samt hos patienter med IgA brist utan anti-IgA antikroppar ses ingen ökad risk för allergiska reaktioner.

Patienter med IgA-brist utan tidigare allvarliga transfusionsreaktioner kan transfunderas med standardblodkomponenter [12]. Patienter med IgA-brist och antikroppar, samt dokumenterade allvarliga allergiska reaktioner vid transfusion, kräver transfusionsplanering med behandlande läkare. Tvättade erytrocyter och trombocyter samt plasma från givare med IgA brist bör transfunderas fortsättningsvis.

2.1.5 Transfusions-relaterad akut lungskada

Klassisk transfusions-relaterad akut lungskada (Transfusion-Related Acute Lung Injury, TRALI) är orsakad av antikroppar i den transfunderade komponenten som reagerar med patientens neutrofiler, monocyter eller endotelialceller i lungorna [13]. Inflammatoriska celler samlas i lungan och orsakar läckage av plasma i de alveolära utrymmena (icke-kardiogent lungödem). TRALI uppträder i tidsspannet från transfusion till 6 timmar posttransfusion, i typiska fall med allvarlig dyspné och hosta med skummande rosa sputum. Ofta förekommer hypotension pga förlust av plasmavolym och feber. Thoraxröntgen visar bilaterala nodulära skuggor med normal hjärtstorlek. TRALI förväxlas ofta med akut hjärtinsufficiens pga cirkulatorisk överbelastning (”TACO”, se nedan) [14,15].

Behandlingen är symptomatisk med syreterapi och ventilationsstöd vid behov.

Fall av misstänkt TRALI bör diskuteras med behandlande läkare för att bedöma om patient, blodkomponenter, och ev. blodgivare, behöver testas för antikroppar mot human leucocyte antigens (HLA) och/eller human neutrophil antigens (HNA) och om patienten ska HLA och/eller HNA typas.

TRALI förekommer vanligtvis efter transfusion av plasmainnehållande komponenter, dvs trombocyter eller plasma. Oftast kommer komponenterna från kvinnliga givare, där HLA/HNA-immunisering har skett under graviditet. I Sverige används plasma och aferestrombocyter nästan bara från manliga givare vilket har lett till en avsevärd minskning av förekomsten av TRALI.

Antal rapporterade fall i BIS 2019: 1 (0,21/100 000, samt ett fall av ”lindrig” TRALI).

Antal rapporterade fall i SHOT: 3 (0,13/100 000) [3].

2.1.6 Transfusions-relaterad volymöverbelastning

Transfusions-relaterad volymöverbelastning (Transfusion-Associated Circulatory Overload, TACO) definieras som akut uppträdande lungödem inom 6 timmar efter transfusion. Typiska symptom är akut dyspné, takykardi, förhöjt blodtryck och positiv vätskebalans [14]. Sannolikt har TACO tidigare underrapporterats, då den numera anges som den vanligaste orsaken till transfusionsrelaterad mortalitet i länder med utvecklad sjukvård [2].

Äldre patienter har en högre risk med predisponerande faktorer som inkluderar hjärtsvikt, njursvikt, låg albuminkoncentration och övervätskning.

Oftast är transfusion av erytrocytenheter orsak, men även andra blodkomponenter kan orsaka TACO. Inadekvat bedömning av patienten före och otillräcklig observation under transfusion ses ofta i rapporterade fall.

Behandling av TACO består av att omgående avsluta transfusionen, syretillförsel och diuretisk terapi med noggrann övervakning och intensivvård vid behov.

Risken för TACO reduceras genom klinisk bedömning av riskfaktorer, ordinering av rimliga volymer och transfusionshastigheter, samt övervakning under transfusion.

Antal rapporterade fall i BIS 2019: 10 (2,12/100 000). Antal rapporterade fall i SHOT: 139 (6,03/100 000) [3].

2.1.7 Transfusionsassocierad dyspnoé

Med Transfusionsassocierad dyspnoé (Transfusion-Associated Dyspnoea, TAD) betecknas respiratoriska problem inom 24 efter transfusion som inte uppfyller kriterier för Transfusions-relaterad akut lungskada (TRALI) eller Transfusions-relaterad volymöverbelastning (TACO). Vid TAD kan dyspné inte förklaras av underliggande sjukdom.

Antal rapporterade fall i BIS 2019: 2 (0,42/100 000). Antal rapporterade fall i SHOT: 21 (0,91/100 000) [3].

2.1.8 Hypotensiva reaktioner

Hypotensiva reaktioner kännetecknas av fall av systoliskt blodtryck med >= 30 mmHg (till under 80 mmHg) inom en timme efter transfusion, utan tecken på annan orsak som allergisk reaktion eller blödning. Oftast är det övergående, men kan i enstaka fall övergå i chock och organdysfunktion. Orsaken till reaktionen är oftast okänd, möjligen förekommer det oftare i patienter som medicinerar med ACE-hämmare.

Antal rapporterade fall i BIS 2019: 1 (0,21/100 000). Antal rapporterade fall i SHOT: 1 (0,04/100 000) [3].

2.1.9 Transfusionsassocierad hypokalcemi

Tappningspåsar innehåller 63 mL CPD lösning som förhindrar att blodet koagulerar under tappning. Vid processning av helblod hamnar det mesta av CPD lösningen i plasmapåsen. Citratmängden i en plasmapåsa blir under vanliga omständigheter snabbt omsatt i levern, men vid massiva transfusioner och/eller vid transfusion till en patient med leversvikt kan citratmängden orsaka allvarlig hypokalcemi som är en oberoende riskfaktor för hjärtstopp och död.

2.1.10 Transfusionsassocierad hyperkalemi

Under lagring av erytrocytkoncentrat försvagas erytrocyternas Na⁺ /K⁺-pump så att kaliumjoner läcker ut i supernatanten. På slutet av lagringstiden kan kaliumkoncentrationen öka till 50 mmol/L. Även högre kaliumkoncentrationer kan ses efter bestrålning. De flesta patienter tål att bli transfunderade med erytrocytenheter med hög kaliumkoncentration i supernatanten därför att kalium snabbt blir distribuerat i extracellulära rummet och utsöndras via njurarna. Undantag kan vara massiva transfusioner till patienter med reducerad njurfunktion. Barn är mera känsliga for hyperkalemi än vuxna. Nyfödda som genomgår hjärtoperation är speciellt utsatta och har ökad risk för hjärtstopp orsakat av hyperkalemi, och för att reducera risken hos dessa patienter ska erytrocytenheter ≤5 dagar gamla användas.

2.1.11 Akut transfusionsassocierat trombocytopeni

Transfusion av plasma som innehåller trombocytspecifika antikroppar kan orsaka akut trombocytopeni hos recipienten. Oftast är givaren en kvinna som är HPA-1a negativ och som har blivit HPA-1a-immuniserad i samband med graviditet.

2.1.12 Febrila icke-hemolytiska transfusionsreaktioner (FNHTR)

FNHTR (Febrile non-hemolytic transfusion reaction) kännetecknas av feber, ibland med skakningar, muskelsmärta och illamående. Symptomen kan uppträda upp till 4 timmar efter avslutad transfusion och förekommer oftare hos multitransfunderade patienter. Leukocytreduktion av blodkomponenter har minskat frekvensen av febrila reaktioner.

Lätta FNHTR med feber >38°C, men mindre än 2°C höjning från ursprungsvärdet kan ofta behandlas genom att minska transfusionshastighet eller genom att pausa transfusionen. Antipyretika kan ges. Noggrann övervakning är viktig eftersom febern kan vara tecken på en mer allvarlig transfusionsreaktion.

I mer allvarliga FNHTR med feber >39°C, eller mer än 2°C höjning från ursprungsvärdet, eller symptom som stelhet och muskelsmärta, ska transfusionen avbrytas. Om symptomen inte förbättras omgående ska ev. hemolys eller bakteriell kontamination av komponenten utredas.

Antal rapporterade fall i BIS 2019: 8 (1,70/100 000). Antal rapporterade fall i SHOT: 19 (0,82/100 000), utöver dessa allvarliga biverkningar fanns 127 rapporter av måttliga reaktioner (5,51/100 000) i SHOT [3].

2.1.13 Lätta allergiska reaktioner

Symptomen är oftast begränsade till klåda och/eller hudutslag utan påverkan av vitalparametrar. Utlösande faktor är ofta komponenter som innehåller plasma.

Symtomen förbättras ofta genom att minska transfusionshastighet och medicinering med antihistamin. Noggrann övervakning är viktigt eftersom reaktionen kan vara början av en mer allvarlig transfusionsreaktion.

2.2 Fördröjda transfusionsreaktioner

2.2.1 Fördröjda hemolytiska transfusionsreaktioner

Fördröjda hemolytiska transfusionsreaktioner [10] uppträder mer än 24 timmar efter transfusion hos patienter som har blivit alloimmuniserade vid tidigare blodtransfusion eller graviditet. Alloantikroppsnivåerna är för låga för att kunna upptäckas vid förenlighetsprövningen, men stiger snabbt efter reexponering med det oförenliga antigenet vid erytrocyttransfusion.

Transfusion av antigen-positiva erytrocyter orsakar en boostring av patientens antikroppstiter vilket kan leda till hemolys av de transfunderade cellerna. Hemolysen kan diagnosticeras 2-3 veckor efter transfusion. Symtomen inkluderar sjunkande hemoglobinnivåer (eller utebliven respons till transfusion), ikterus, feber, ibland hemoglobinuri eller njursvikt. Fördröjda hemolyser är ofta förbisedd, speciellt om patienten har blivit utskriven från vårdavdelningen.

Behandling är vanligtvis stödjande och ibland är ytterligare transfusioner nödvändiga.

Angående utredning och svarsrutiner vid inträffad reaktion hänvisas till handbokskapitel Immunhematologi 

Antal rapporterade fall i BIS 2019: 0. Antal rapporterade fall i SHOT: 23 (1,00/100 000) [3].

2.2.2 Transfusionsrelaterad graft-versus-host-sjukdom

Denna sällsynta och nästan alltid letala komplikationen orsakas av lymfocyter i en blodkomponent. Dessa lymfocyter förblir vitala och funktionella i patienten och kan därmed initierar ett immunförsvar mot patientens egna celler. Riskgruppen är patienter med nedsatt cellmedierad immunitet, exempelvis foster vid intrauterina transfusioner, eller immunsupprimerade patienter, som vid allogen stamcellstransplantation. Konventionell kombinationskemoterapi för cancer utgör ingen risk för TA-GvHD med undantag för behandling med fludarabine (Fludara).

Det är viktigt att bestråla alla erytrocyt- och trombocytenheter till riskpatienter för att förebygga TA-GvHD. Patogenreducerade trombocyter behöver ej bestrålas.

2.2.3 Posttransfusions purpura

Hos berörda patienter sjunker trombocyterna vilket kan leda till blödningar 5 till 12 dagar efter transfusion av erytrocyter. Patienterna är vanligen kvinnor som har blivit  immuniserade mot ett trombocytantigen under en graviditet. Vid PTP sker en övergående autoimmun reaktion med brett reagerande trombocytantikroppar som försvinner igen efter några veckor samtidigt som trombocytkoncentrationen gradvis normaliseras.

Transfusion av trombocyter är vanligtvis ineffektivt men kan bli nödvändigt vid livshotande blödning. De flesta patienter svarar omgående på behandling med intravenöst immunoglobulin (IVIg).

3. Transfusionsöverförd smitta

Information om transfusionsöverförd smitta finns i avsnitet ”Smittämnen som kan överföras vid transfusion” i kapitel ”Blodgivning”.

4. Uppföljning av givare vars blod ingår i en blodkomponent som har orsakat en transfusionsreaktion

Om det inte finns en omedelbar förklaring på en transfusionsreaktion, bör man undersöka om transfusion av blod från givaren tidigare har varit associerat med en transfusionsreaktion. Givaren bör utredas och avregistreras om blod från denna givare upprepade gånger har varit associerat med en transfusionsreaktion.

Litteratur

1. Goodnough LT, Shander A. Patient blood management. Anesthesiology 2012;116(6):1367-76.
2. Politis C, J C Wiersum JC, C Richardson C, et al. The International Haemovigilance Network Database for the Surveillance of Adverse Reactions and Events in Donors and Recipients of Blood Components: Technical Issues and Results. Vox Sang 2016;111(4):409-17.
3. S Narayan (Ed) D Poles et al. on behalf of the Serious Hazards of Transfusion (SHOT) Steering Group. The 2019 Annual SHOT Report (2020).
4. SOSFS 2009:29 Socialstyrelsens föreskrifter om transfusion av blodkomponenter
5. Funk MB, Heiden M, Müller S, et al. 2020. Haemovigilance Report of the Paul-Ehrlich-Institut 2018: Assessment of the Reports of Serious Adverse Transfusion Reactions and Events pursuant to Section 63i AMG (German Medicines Act).
6. Wiersum‐Osselton JC, Wood E, Bolton‐Maggs PHB, et al. Definitions in haemovigilance: guiding principles and current state of development of international reference definitions. ISBT Science Series 2014;9:91-7.
7. Delaney M, Wendel S, Bercovitz, RSet al. Transfusion reactions: prevention, diagnosis, and treatment. The Lancet 2016;388(10061):2825-36.
8. Dr Derek Norfolk, ed. Handbook of Transfusion Medicine, 5th edition, United Kingdom Blood Services 2013, ISBN 9780117068469.

9. Sveriges förening för klinisk immunologi och transfusionsmedicins (KITM) rapport ”Hemovigilans i Sverige 2016-2018”, http://www.kitm.se/wp-content/uploads/2019/11/Hemovigilans-i-Sverige-2016-2018.pdf
10. Vamvakas E, Blajchman M. Transfusion-related mortality: the ongoing risks of allogeneic blood transfusion and the available strategies for their prevention. Blood 2009;113:3406–17.

11. Magron A, Laugier J, Provost P, et al. Pathogen Reduction Technologies: The Pros and Cons for Platelet Transfusion Platelets 2018;29(1):2-8.
12. Sandler SG, Eder AF, Goldman M, Winters JL. The entity of immunoglobulin A-related anaphylactic transfusion reactions is not evidence based. Transfusion 2015;55(1):199-204
13. Vlaar APJ., Toy P, Fung M, et al. A consensus redefinition of transfusion-related acute lung injury." Transfusion 2019;59(7):2465-76.
14. Wiersum-Osselton JC, Whitaker B, Grey S, et al. Revised international surveillance case definition of transfusion-associated circulatory overload: a classification agreement validation study. Lancet Haematol 2019;6(7):e350-e358.
15. Semple JW, Rebetz J, Kapur R. Transfusion-associated circulatory overload and transfusion-related acute lung injury. Blood 2019;133:1840-53.

Tabell